Il museo nasce con la quadreria, gli arredi, le ceramiche, gli argenti, i libri e le incisioni che i marchesi Paolo e Franco Spinola donarono nel 1958 allo Stato italiano insieme al secolare palazzo di famiglia di cui questo costituiva il patrimonio. Vincolo della donazione era il mantenimento dell’aspetto di dimora che lo caratterizzava ad esclusione degli ultimi due piani. Qui, consapevoli che i danni della guerra avevano cancellato l’aspetto storico e quindi tale vincolo non aveva presupposti, suggerirono la sistemazione di un museo diverso, l’allora costituenda Galleria Nazionale della Liguria. Come previsto nelle loro intenzioni, questa parte del palazzo è stata aperta nel 1993 per presentare al pubblico il nucleo delle opere che oggi arricchiscono il patrimonio del museo costituito dalle acquisizioni dello Stato rivolte a incrementare, in modo complementare, la donazione Spinola.